De Kanaalstraat werd in 1860 aangelegd en werd genoemd naar het naburige kanaal. Op 28 Februari 1921 werd de naam veranderd in Dr. Kuyperstraat.

In 1898 werd de Kanaalstraat versierd ter gelegenheid van de inhuldiging van koningin Wilhelmina.

In de jaren vijftig van de negentiende eeuw ontstond steeds meer behoefte aan een weg die de Koninginnegracht met de Mauritskade en de achterliggende nieuwbouwwijk moest verbinden. Het stadsbestuur kocht twee huizen op, die daarna werden afgebroken, waarna de bouw van start kon gaan. De nieuwe straat werd met 'aanzienlijke huizen' bebouwd en liep vanaf de Koninginnegracht, langs het noordelijk einde van de Dennenweg. De straat ging voorbij de brug over de Hooigracht (nu de Mauritsbrug) over in de Mauritskade.

Een bijkomend effect was dat de Laan van Roos en Doorn, dat tot 1860 een doodlopend slop was, nu ontsloten werd en een gewone straat werd.

De zeer deftige Kanaalstraat lag tot in de jaren twintig aan de rand van de stad. Op 28 Februari 1921 werd de naam veranderd in Dr. Kuyperstraat. Abraham Kuyper, de oprichter van de eerste politieke partij in Nederland (de ARP) en de stichter van de Vrije Universiteit,woonde op huisnummer 5 en overleed op dit adres op 8 november 1920.

In 1909 ramde een tram een personenauto in de Kanaalstraat.